CGM第531期：皮下脂肪组织的单细胞 DNA 甲基化组和三维拓扑结构图谱
加州大学洛杉矶分校 · 博士研究生
陈泽源目前在加州大学洛杉矶分校（UCLA）攻读计算机科学与计算医学的联合博士学位，导师为 Sriram Sankararaman 和 Eran Halperin。他本科同样毕业于 UCLA，获得计算机科学学士学位。在博士期间，他主要致力于开发用于表观基因（epigenomics）数据分析的统计算法，尤其专注于 deconvolution 方向，旨在从传统的组织水平生物数据（tissue-level bulk omics）中提取细胞类型层级（cell-type level）的信号，从而提升关联研究以及未来风险预测的分辨率和精度。在医疗应用方面，他参与研发了面向病人的对比学习（contrastive learning）算法，用于识别对特定药物反应较差的患者群体，并辅助预测个体未来患高风险疾病的可能性。业余时间，他喜欢摄影，骑行，轻量化徒步和越野超马。
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在 Bilibili 打开完整回放 ↗人体皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）包含多种类型的细胞，但不同 SAT 细胞类型的表观基因组（epigenomics）特征尚缺乏系统性解析。 我们整合了单细胞分辨率的 DNA 甲基化与染色质构象图谱（snm3C-seq），并结合同源的 RNA 表达谱（snRNA-seq），全面刻画了 SAT 细胞类型在表观基因组、三维拓扑结构和转录组层面的特征。
SAT 的 CpG 甲基化（mCG）呈现出显著的细胞类型差异：髓系细胞普遍高甲基化，而脂肪细胞及脂肪干/祖细胞则低甲基化，这一对比解释了近一半检测到的 705,063 个差异甲基化区域（DMRs）。除细胞类型特异性转录因子结合基序的富集外，我们进一步鉴定出 TET1 和 DNMT3A，作为关键因子调控细胞类型特异性的 mCG 甲基化程度。
在更大范围内，我们观察到全基因组 mCG 分布格局与 SAT 的谱系关系高度一致，这一一致性同样体现在细胞层级的染色体区室化中。尤其是脂肪细胞，其短程染色体相互链接显著更频繁，从而促进复杂局部三维基因组结构的形成，进而驱动下游转录调控，包括与脂肪生成相关的重要基因。
我们还发现，位于脂肪细胞 DMRs 和 A 区室的遗传变异，显著富集于全基因组关联研究（GWAS）所鉴定的腹部肥胖相关位点，也富集于多基因风险（PRS）信号；而位于髓系细胞 A 区室的变异，则显著富集于炎症相关信号。
综上，本研究通过多组学整合，在细胞层级分辨率下系统描绘了SAT 的表观基因组，并建立了其与 GWAS 变异及腹部肥胖和炎症的多基因风险之间的联系。
参考文献
- Zeyuan Johnson Chen, Sankha Subhra Das, Asha Kar, Seung Hyuk T. Lee, Kevin D. Abuhanna, Marcus Alvarez, Mihir G. Sukhatme, Zitian Wang, Kyla Z. Gelev, Matthew G. Heffel, Yi Zhang, Oren Avram, Elior Rahmani, Sriram Sankararaman, Markku Laakso, Sini Heinonen, Hilkka Peltoniemi, Eran Halperin, Kirsi H. Pietiläinen, Chongyuan Luo, Päivi Pajukanta. Single-cell DNA methylome and 3D genome atlas of human subcutaneous adipose tissue. Nature Genetics. 2025;57(9):2238-2249. DOI: 10.1038/s41588-025-02300-4
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