CGM第475期：从高质量转录组到泛转录组，全面提升转录组分析的精度、深度和广度
华智种谷智创科技（浙江）有限公司 · 生物大数据分析实验室主任／博士生导师
2024.06 - 至今 华智种谷智创科技（浙江）有限公司生物大数据分析实验室主任，博士生导师，英国詹姆斯·赫顿研究所生物信息名誉研究员，国家级青年人才、丽水市B类引进人才、丽水“绿谷精英”人才。 2019.12 - 2024.05 英国詹姆斯·赫顿研究所生物信息学家，博士生导师（永久合同）。 2018.08 - 2019.11 英国邓迪大学生命科学院博士后。 2013.09 - 2014.09 英国邓迪大学科学与工程学院课程助教（Tutorial Assistant）。 2014.03 - 2018.10 邓迪大学（University of Dundee）生命科学院和詹姆斯·赫顿研究所（James Hutton Institute）联合培养博士（全额奖学金）。 2012.09 - 2013.11 邓迪大学科学与工程学院生物数学研究生（优秀毕业生，专业第一）。 2011.09 - 2012.05 邓迪大学与浙江工业大学大四3+1+1交换生（邓迪大学院长奖学金，专业第一）。 2008.09 - 2012.06 浙江工业大学理学院数学与应用数学本科生。 2023至今 作为博士生导师负责指导2名博士生，课题涵盖基于三代测序的转录组分析、通过机器学习和图像识别技术进行基因表型数据分析以及转录组大数据处理。 2018至今 在英国、德国、意大利、荷兰、澳大利亚、巴西等多个国家高校和研究机构开展转录组数据分析培训课程。 先后就职于英国邓迪大学、詹姆斯赫顿研究所及华智种谷智创科技（浙江）有限公司，拥有10年生物信息分析经验。长期致力于利用计算机和数学模型，原创开发基因大数据分析前沿方法，尤其在转录组方向的研究，处于世界领先水平。在《Nature》《Nature Genetics》《Nature Communications》等顶尖期刊发表30余篇学术论文，总引用1285次。主持或参与超20个项目，原创开发6种转录组组装、优化及基因表达分析的自动化软件，研究成果广泛应用于植物（如大麦、土豆、水稻、大豆、番茄、生菜等）、动物（如珊瑚鱼、鲑鱼、海鞘、南亚野鲮、蜜蜂等）及人类研究，获得超3000万元人民币科研经费，曾被苏格兰农作物研究学会授予最有价值年轻研究员Peter Massalski奖。主要成果包括：针对转录组作为基因功能研究关键工具的技术缺陷，开发了RTDBox转录组组装自动化软件，将组装准确率提升50%以上，基因功能数据库完善度提升2-5倍，已用于拟南芥、大麦、土豆、生菜、覆盆子等转录组分析，成为业内标杆；创新开发功能基因筛选自动化软件3D RNA-seq App，使无生物信息学基础的研究者也能进行专业转录组数据分析，这是目前唯一能够综合基因组、转录组和可变剪接分析的自动化软件，降低错误率并提高10%-50%的功能基因筛选效率，耗时从几周缩短至1-2小时，分析成本减少80%以上，该软件获邓迪大学2018年度创新奖，拥有95个国家和地区的20,000余名用户，并被中国、英国、德国、意大利、澳大利亚、巴西、泰国等国家多所高校和机构邀请开展培训课程高校与机构中开展培训课程，项目获苏格兰工商委员会和英国生物技术和生物科学研究委员会等重点支持，欲投资120万英镑（约1080万人民币），进行软件产业化孵化，被评价为最佳方案；开发的功能基因与差异表达基因网络调控模块已成功应用于拟南芥低温基因调控模块分析。此外，上述成果被广泛应用于人类疾病诊断、精准医疗、药物研发及单细胞转录组分析等领域，例如与英国国家医疗服务系统（NHS）合作，成功筛选出与罕见疾病相关的新目标基因及功能性可变剪接机制。
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在 Bilibili 打开完整回放 ↗转录组是指在特定生理或环境条件下，生物体内所有基因转录产生的RNA分子集合。与静态的基因组不同，转录组能够动态反映基因在特定条件下的表达情况，因此在揭示基因功能、细胞信号通路、发育过程及疾病机制等方面具有至关重要的意义。转录组组装利用高通量测序数据（如RNA-seq二代测序、PacBio和Nanopore三代测序），通过计算方法将序列拼接成完整的转录本序列。准确的组装对于解析基因转录结构、可变剪接机制、基因功能和表达量分析至关重要。然而，在组装过程中常出现冗余、低质量、碎片化、错误组装或缺失转录本等问题，直接影响了转录组分析的准确性和完整性。
为解决这些问题，我们以拟南芥为基础，结合二代RNA-seq与三代PacBio Iso-seq数据，开发了自动化转录组组装流程，并利用十余种优化算法将组装准确率提升50%以上，转录本异构体完善度提升2-5倍，已成功应用于拟南芥、大麦、土豆、生菜、覆盆子等作物的转录组分析。为改善RNA-seq数据在表达量分析中的结果质量低、分析不够深化及对生信知识要求过高的问题，我们开发了3D RNA-seq App软件，实现了基因差异表达、转录本差异表达、可变剪接差异表达、转录本异构体功能切换和基因功能挖掘的综合自动化分析，将RNA-seq数据挖掘的准确率和信息量提高30%以上，同时降低了非专业人员的操作门槛。
此外，传统转录组分析常依赖通用参考基因组和转录组，容易忽略基因型特异性信息。为此，我们结合Illumina RNA-seq和PacBio Iso-seq技术，建立了20个基因型大麦泛转录组（PanBaRT20），成功突破了单一参考基因组在解析基因型特异性转录本中的局限性，全面解析了大麦不同基因型的转录调控网络。该研究揭示了大麦基因型在转录本多样性和剪接异构体识别中的独特作用，从而提升了整体转录组分析的准确性。通过泛转录组方法，本研究为基因型特异性调控模式提供了深入见解，并揭示了大麦在环境适应性和育种潜力等方面的重要信息，为禾本科作物的基因功能解析和精准育种提供了新方法。
参考文献
- Wenbin Guo, Miriam Schreiber, Vanda B. Marosi, Paolo Bagnaresi, Morten Egevang Jørgensen, Katarzyna B. Braune, Ken Chalmers, Brett Chapman, Viet Dang, Christoph Dockter, Anne Fiebig, Geoffrey B. Fincher, Agostino Fricano, John Fuller, Allison Haaning, Georg Haberer, Axel Himmelbach, Murukarthick Jayakodi, Yong Jia, Nadia Kamal, Peter Langridge, Chengdao Li, Qiongxian Lu, Thomas Lux, Martin Mascher, Klaus F. X. Mayer, Nicola McCallum, Linda Milne, Gary J. Muehlbauer, Martin T. S. Nielsen, Sudharsan Padmarasu, Pai Rosager Pedas, Klaus Pillen, Curtis Pozniak, Magnus W. Rasmussen, Kazuhiro Sato, Thomas Schmutzer, Uwe Scholz, Danuta Schüler, Hana Šimková, Birgitte Skadhauge, Nils Stein, Nina W. Thomsen, Cynthia Voss, Penghao Wang, Ronja Wonneberger, Xiao-Qi Zhang, Guoping Zhang, Luigi Cattivelli, Manuel Spannagl, Micha Bayer, Craig Simpson, Runxuan Zhang, Robbie Waugh. A barley pan-transcriptome reveals layers of genotype-dependent transcriptional complexity. Nature Genetics. 2025;57(2):441-450. DOI: 10.1038/s41588-024-02069-y
- Murukarthick Jayakodi, Qiongxian Lu, Hélène Pidon, M. Timothy Rabanus-Wallace, Micha Bayer, Thomas Lux, Yu Guo, Benjamin Jaegle, Ana Badea, Wubishet Bekele, Gurcharn S. Brar, Katarzyna Braune, Boyke Bunk, Kenneth J. Chalmers, Brett Chapman, Morten Egevang Jørgensen, Jia-Wu Feng, Manuel Feser, Anne Fiebig, Heidrun Gundlach, Wenbin Guo, Georg Haberer, Mats Hansson, Axel Himmelbach, Iris Hoffie, Robert E. Hoffie, Haifei Hu, Sachiko Isobe, Patrick König, Sandip M. Kale, Nadia Kamal, Gabriel Keeble-Gagnère, Beat Keller, Manuela Knauft, Ravi Koppolu, Simon G. Krattinger, Jochen Kumlehn, Peter Langridge, Chengdao Li, Marina P. Marone, Andreas Maurer, Klaus F. X. Mayer, Michael Melzer, Gary J. Muehlbauer, Emiko Murozuka, Sudharsan Padmarasu, Dragan Perovic, Klaus Pillen, Pierre A. Pin, Curtis J. Pozniak, Luke Ramsay, Pai Rosager Pedas, Twan Rutten, Shun Sakuma, Kazuhiro Sato, Danuta Schüler, Thomas Schmutzer, Uwe Scholz, Miriam Schreiber, Kenta Shirasawa, Craig Simpson, Birgitte Skadhauge, Manuel Spannagl, Brian J. Steffenson, Hanne C. Thomsen, Josquin F. Tibbits, Martin Toft Simmelsgaard Nielsen, Corinna Trautewig, Dominique Vequaud, Cynthia Voss, Penghao Wang, Robbie Waugh, Sharon Westcott, Magnus Wohlfahrt Rasmussen, Runxuan Zhang, Xiao-Qi Zhang, Thomas Wicker, Christoph Dockter, Martin Mascher, Nils Stein. Structural variation in the pangenome of wild and domesticated barley. Nature. 2024;636(8043):654-662. DOI: 10.1038/s41586-024-08187-1
- Runxuan Zhang, Richard Kuo, Max Coulter, Cristiane P. G. Calixto, Juan Carlos Entizne, Wenbin Guo, Yamile Marquez, Linda Milne, Stefan Riegler, Akihiro Matsui, Maho Tanaka, Sarah Harvey, Yubang Gao, Theresa Wießner-Kroh, Alejandro Paniagua, Martin Crespi, Katherine Denby, Asa ben Hur, Enamul Huq, Michael Jantsch, Artur Jarmolowski, Tino Koester, Sascha Laubinger, Qingshun Quinn Li, Lianfeng Gu, Motoaki Seki, Dorothee Staiger, Ramanjulu Sunkar, Zofia Szweykowska-Kulinska, Shih-Long Tu, Andreas Wachter, Robbie Waugh, Liming Xiong, Xiao-Ning Zhang, Ana Conesa, Anireddy S. N. Reddy, Andrea Barta, Maria Kalyna, John W. S. Brown. A high-resolution single-molecule sequencing-based Arabidopsis transcriptome using novel methods of Iso-seq analysis. Genome Biology. 2022;23(1):149. DOI: 10.1186/s13059-022-02711-0
- Max Coulter, Juan Carlos Entizne, Wenbin Guo, Micha Bayer, Ronja Wonneberger, Linda Milne, Miriam Schreiber, Allison Haaning, Gary J. Muehlbauer, Nicola McCallum, John Fuller, Craig Simpson, Nils Stein, John W. S. Brown, Robbie Waugh, Runxuan Zhang. BaRTv2 : a highly resolved barley reference transcriptome for accurate transcript‐specific RNA ‐seq quantification. The Plant Journal. 2022;111(4):1183-1202. DOI: 10.1111/tpj.15871
- Wenbin Guo, Nikoleta A Tzioutziou, Gordon Stephen, Iain Milne, Cristiane PG Calixto, Robbie Waugh, John W. S. Brown, Runxuan Zhang. 3D RNA-seq: a powerful and flexible tool for rapid and accurate differential expression and alternative splicing analysis of RNA-seq data for biologists. RNA Biology. 2021;18(11):1574-1587. DOI: 10.1080/15476286.2020.1858253
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