GWAS及其延伸：从遗传关联到基因功能

本文整理自2019年的学术速览。GPWAS研究的参考文献已更新为正式发表版本，原始题名截图仍按来源保留。

种子大小（seed mass）是植物适应性的关键因子，也是决定作物产量的重要因素。而气候和遗传因素对种子大小的影响目前尚不明确。高粱（Sorghum bicolor）在全球不同降水量的农业气候环境中皆有分布，与之相对应的则是种子大小的千差万别。此项研究的目标就是探寻全球范围不同的高粱种质资源之中，导致种子粒重差异的原因，是否为因降水量不同而使其调节粒重的位点经受了多样化选择（diversifying selection）。

本研究采用了1901个地理位置和基因型已知的高粱地方品种，及其百粒重（100-seed mass）以及降水量数据。果如所料，全球范围内不同高粱种群的百粒重与降水量呈相关性。基于一般线性模型（general linear model, GLM）及混合线性模型（mixed linear model, MLM）的关联分析，研究者确认了50余个影响种子大小的目标基因。其中11个基因的多变性（polymorphism）与降水量相关，这些基因在其他谷类作物中的同源基因也调控种子大小。而运用FarmCPU，研究者找到了13个显著的SNPs，其中一个位于目标基因上。此外通过Fst扫描和PCAdapt，他们还找到11个SNPs经受选择且与种质、降水相关。研究者称不同高粱基因型种子大小的变化是受抗旱性多样化选择的影响，此项研究的结果可被应用于抗旱性谷类育种的相关工作中。

关于种子大小的GWAS结果。运用不同的检测方法得到了显著关联的SNPs。

——胡振宾投稿

关联分析（association studies）是指使用统计的方法来找到遗传标记与许多个体的表型变异之间的联系，进而来鉴定控制目标表型变异的基因。然而这种方法，特别是在全基因组范围（genome-wide association study, GWAS）进行时，其检验效能对于鉴定由复杂遗传架构（genetic architecture）控制的性状变异的相关基因是很有限的。

此项研究采用了来自四种作物的基因型数据集。在玉米、高粱、粟、水稻这四个物种中，其次要等位基因频率（minor allele frequency）分布、种群结构，连锁不平衡格局等皆有不同。研究者发现对于由不同遗传架构所控制的性状，不同的GWAS统计方法在效能（power）和准确性（accuracy）上会有不同的表现。

其中，对于相对复杂的性状，FarmCPU展现了最优的结果；而贝叶斯（Bayesian）方法则最适用于极其复杂的性状。研究者表明通过估计目标性状遗传架构的复杂性，并为检测到的复杂程度选择合适的统计方法，可以大大提高解析控制复杂性状（如开花时间，株高和产量构成等）遗传因子的效率。

相对复杂的性状（32或64 causal variants）：FarmCPU和BayesCπ的统计功效差不多，都比混合线性模型（MLM）要好，其中FarmCPU假阳性率（FDR）略低。极其复杂的性状（128或256 causal variants）：BayesCπ方法的功效和FDR都优于FarmCPU。

——杨金良投稿

在大部分真核生物中，只有少量性状仅受单基因调控。目前的数量遗传分析（例如GWAS）大多基于比较简单的基因模型、一次只研究一个或少数几个性状，而无法以直接证据检测许多其他基因模型的生物功能。

这项后来正式发表的研究介绍了一项新的多性状、多SNPs关联测试，即基因组-表型组关联研究（Genome-Phenome Wide Association Study, GPWAS, https://github.com/shanwai1234/GPWAS）。此方法结合大量的性状表型数据及丰富的重测序数据，来验证基因与多个表型变化之间的关系。利用GPWAS，研究者检测了调控260个玉米表型性状的目标基因，这些目标基因比直接遗传分析得来的结果更相符。GPWAS及类似的分析方法在多性状遗传关联检测中有很大的应用前景。

图2：GPWAS找到的基因相比于GWAS方法找到的基因，其表达比例相对高、PAV相对小，同源基因比例相对高，所受纯化选择相对强。证明GPWAS方法得到的结果质量比较好。

——梁智凯投稿

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