CGM第536期：Science｜诺氏疟必需组谱揭示抗疟药物敏感性决定因子
原文所述哈佛医学院及HHMI拟入职团队 · 博士
叶思达博士即将入职哈佛医学院和霍华德休斯医学研究所HHMI博士后研究员，导师是美国微生物科学院院士/哈佛医学院教授/HHMI研究员Matthew K. Waldor博士。叶博士在马萨诸塞大学数学系Kourosh Zarringhalam和哈佛大学公共卫生学院Manoj T. Duraisingh课题组完成博士训练，获得计算科学博士学位。他长期从事利用转座子突变策略在单细胞寄生虫包括疟原虫和巴贝斯虫中进行正向遗传学全基因组筛选，必需组谱比较分析和药物扰动实验数学模型和算法的构建和相关数据分析。他致力于开发和建立新的转座子全基因筛选工具和必需性预测数学模型。他的研究成果发表在《Science》,《PNAS》和 《Current Opinion in Microbiology》等期刊上，并曾获得Oracle Doctoral Research Fellowship等奖项。
疟疾被世界卫生组织与艾滋病、结核病一并称为全球三大传染病。由于对有限药物的依赖以及耐药性的出现，人类抗击疟疾的措施正受到严重威胁。我们利用转座子突变技术在诺氏疟中建立了迄今为止最高精度和最全面的疟原虫必需组谱，并且设计了新的数学模型HMS和OIS, 可以同时在全基因组水平提取转座子插入特征来表征蛋白编码基因, 转录本异构体和长链非编码RNA的必需性和可截断性。我们首次发现了间日疟分支特有的必需代谢通路, 意外的是, 被广泛认为是恶性疟药物潜在靶标的香叶基二磷酸合成酶 (FPP/GGPPS) 在体外培养的诺氏疟原虫中被我们证明是非必需的，并通过合并转座子突变体库和一线抗疟药物双氢青蒿素 (DHA) 与临床二期在研药物GNF179扰动实验，我们发掘了全新的抗疟药物抗性/敏感基因以及协同用药机制，同时发现了一系列抗疟药物敏感性决定基因，更进一步，为了增加该研究数据的传播性，我们专门搭建了在线应用网站: https://umbibio.math.umb.edu/PkEssenDB/。简单来说，该研究为新型疟疾疫苗和抗疟药物的开发提供了一个精确制导“地图”。
参考文献
- Brendan Elsworth, Sida Ye, Sheena Dass, Jacob A. Tennessen, Qudseen Sultana, Basil T. Thommen, Aditya S. Paul, Usheer Kanjee, Christof Grüring, Marcelo U. Ferreira, Marc-Jan Gubbels, Kourosh Zarringhalam, Manoj T. Duraisingh. The essential genome of Plasmodium knowlesi reveals determinants of antimalarial susceptibility. Science. 2025;387(6734):eadq6241. DOI: 10.1126/science.adq6241
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