CGM第526期：ScISOr–ATAC: 跨脑细胞类型、脑区及疾病状态的染色质–转录组与可变剪接的单细胞联合解析
Weill Cornell Medicine · 博士
主要研究方向为在单细胞/空间水平研究RNA异构体在不同物种的脑发育和脑功能，以及神经系统疾病中的表达调控。于2016年毕业于北京生命科学研究所/清华大学并取得博士学位，之后分别在北京生命科学研究所、德国马克斯普朗克生物研究所，康奈尔医学院Brain and Mind Research Institute担任博士后/讲师。目前在Nature Biotechnology, Nature Neuroscience, eLife, Molecular Cell, Nature Communications等期刊共发表SCI论文15篇，其中近五年发表7篇；以第一作者身份(含共同一作)在Nature Biotechnology(2022, 2025)，eLife，Genome biology and evolution等期刊发表论文5篇，另有2篇以共同第一作者身份完成的工作即将在线发表。
已有研究表明pre-mRNA剪接在大多数情况下是一个共转录过程；转录延伸速率、染色质结构与构象以及组蛋白翻译后修饰都会对RNA可变剪接造成影响。然而，在冷冻组织中同时观测同一细胞中的RNA可变剪接和染色质可及性仍然具有挑战性。据此，我们开发了具有单细胞分辨率的将RNA isoform sequencing 和ATAC-seq相结合的技术（ScISOr–ATAC），研究在人类和猕猴冷冻大脑皮质区样本中，这两种分子特征在单细胞水平上的相关性。基于由转录组和表观遗传组数据所定义的四种不同细胞状态，我们发现在同一细胞类型内，处于不同细胞状态之间的可变剪接模式可能存在差异。此外，我们还利用 ScISOr–ATAC 对不同脑细胞类型、不同大脑皮质区域、不同物种（猕猴与人类）以及不同疾病状态下的染色质与可变剪接相关性进行研究分析。结果显示：1. 在猕猴大脑皮质区功能比较中，一些兴奋性神经元亚型表现出脑区特异性的可变剪接与染色质可及性。2. 在人类与猕猴前额叶皮层的比较中，分别从可变剪接以及染色质可及性角度的分析显示出的具有最大物种差异的细胞类型并不相同。3. 在阿尔茨海默病中，少突胶质细胞在染色质和可变剪接两方面均表现出高度失调。
参考文献
- Wen Hu, Careen Foord, Justine Hsu, Li Fan, Michael J. Corley, Samantha N. Lanjewar, Siwei Xu, Natan Belchikov, Yi He, Alina P. S. Pang, Tarun N. Bhatia, Julien Jarroux, Anoushka Joglekar, Teresa A. Milner, Lishomwa C. Ndhlovu, Jing Zhang, Eduardo Butelman, Steven A. Sloan, Virginia M. Y. Lee, Li Gan, Hagen U. Tilgner. Combined single-cell profiling of chromatin–transcriptome and splicing across brain cell types, regions and disease state. Nature Biotechnology. 2026;44(6):976-988. DOI: 10.1038/s41587-025-02734-5
- Simon A. Hardwick, Wen Hu, Anoushka Joglekar, Li Fan, Paul G. Collier, Careen Foord, Jennifer Balacco, Samantha Lanjewar, Maureen McGuirk Sampson, Frank Koopmans, Andrey D. Prjibelski, Alla Mikheenko, Natan Belchikov, Julien Jarroux, Anne Bergstrom Lucas, Miklós Palkovits, Wenjie Luo, Teresa A. Milner, Lishomwa C. Ndhlovu, August B. Smit, John Q. Trojanowski, Virginia M. Y. Lee, Olivier Fedrigo, Steven A. Sloan, Dóra Tombácz, M. Elizabeth Ross, Erich Jarvis, Zsolt Boldogkői, Li Gan, Hagen U. Tilgner. Single-nuclei isoform RNA sequencing unlocks barcoded exon connectivity in frozen brain tissue. Nature Biotechnology. 2022;40(7):1082-1092. DOI: 10.1038/s41587-022-01231-3
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