CGM第406期：杂交起源中药川芎中丁基苯酞的生物合成通路解析
杂交起源的中药川芎如何合成丁基苯酞？报告解析其生物合成通路与杂交起源的关系。
聂宝
中国农业科学院深圳农业基因组研究所
中国农业科学院深圳农业基因组研究所博士后。主要从事植物分类进化及代谢通路研究工作。2021年博士毕业于中国科学院植物研究所，毕业后在中国农业科学院进行博士后工作，进行伞形科传统中药中苯酞类及色原酮类物质的合成通路的解析及进化研究。在Science Advances、PNAS、Plant Journal等发表学术论文10多篇。
正丁基苯酞是治疗缺血性脑卒中的一线药物，年销售额超过60亿元。但丁基苯酞一直依赖于纯化学合成，其药物制品是左右旋形式混合的外消旋体，药效低于天然的左旋体，但天然左旋体的生物合成通路尚不清楚。本研究以富含苯酞类物质的川芎（Ligusticum chuanxiong）作为研究体系，绘制了其第一张染色体级别的单倍型分型基因组。基于此基因组，重点探究了左旋丁基苯酞的下游合成通路。首先利用粗蛋白活性实验确定了左旋丁基苯酞的直接前体为洋川芎内酯A。然后通过多组学联合的方式挖掘了34个候选去饱和酶。最后通过底物饲喂和体外酶活实验在大肠杆菌、烟草和酵母中验证了候选基因的功能，发现至少有4个2OGD/ CYP能够介导苯酞类C-4/C-5位碳键的去饱和化，催化洋川芎内酯A转化为丁基苯酞。另外，对川芎的分型基因组进行结构变异分析发现其单倍型之间的结构变异水平远超二倍体，与异源四倍体相当；且通过与近缘种的藁本进行系统发育分析发现，两套单倍型可能来源于不同的祖先物种，且藁本可能为其中一套的旁系亲本。这些结果揭示了川芎是一种杂交起源的药用植物。本研究开拓了天然左旋丁基苯酞的生物合成通路的空白，将为未来左旋体药物的生产和开发利用奠定基础。另外，对川芎的起源提供了新的见解，将为其良种选育奠定基础。
参考文献
- Nie Bao, Chen Xueqing, Hou Zhuangwei, Guo Miaoxian, Li Cheng, Sun Wenkai, Ji Jiaojiao, Zang Lanlan, Yang Song, Fan Pengxiang, Zhang Wenhao, Li Hang, Tan Yuzhu, Li Wei, Wang Li. Haplotype-phased genome unveils the butylphthalide biosynthesis and homoploid hybrid origin of Ligusticum chuanxiong. Science Advances. 2024;10(6):eadj6547. DOI: 10.1126/sciadv.adj6547
- Chen Xueqing, Zhang Xiaopeng, Sun Wenkai, Hou Zhuangwei, Nie Bao, Wang Fengjiao, Yang Song, Feng Shourui, Li Wei, Wang Li. LcSAO1, an Unconventional DOXB Clade 2OGD Enzyme from Ligusticum chuanxiong Catalyzes the Biosynthesis of Plant-Derived Natural Medicine Butylphthalide. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(24):17417. DOI: 10.3390/ijms242417417
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