CGM第402期：随时间变化的单细胞测序方法(Zman-seq)揭示胶质母细胞瘤免疫抑制的动态变化
魏兹曼研究所
Ken Xie博士目前是魏兹曼研究所的CRI免疫信息学博士后，师从Prof. Ido Amit。他本科于奥克兰大学（University of Auckland）获数学、统计学双学士学位；在清华大学获得计算生物学博士学位，师从陈挺教授，开发了表征和剖析神经干细胞和胶质母细胞瘤细胞分化过程中分子变化的计算工具。目前，他专注于开发新型技术，以测量癌症免疫学中免疫抑制在时空的动态变化。
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在 Bilibili 打开完整回放 ↗目前，单细胞测序技术仅能捕获每个细胞的瞬时状态，从而限制了我们对肿瘤整体动态的理解。Daniel Kirschenbaum 博士提出:“理想情况下，我们希望每个细胞上都有一个钟表，告诉我们它在肿瘤中启动每个分子过程的时间。不幸的是，这可能是无法实现的。”
在这里，我们提出了一个可以测量免疫细胞随时间变化的单细胞测序方法，Zman-seq (zman希伯来语里“时间” 的意思) 并描绘了 Glioblastoma (GBM) 中免疫细胞进入肿瘤后随时间变化的分化轨迹。通过不同CD45荧光基团的抗体将血液里的免疫细胞在不同的时间点（12h, 24h, 36h, 48h）进行标记， 我们可以推导出每个免疫细胞进入组织或肿瘤的时间。首先我们在健康的小鼠模型下进行了验证，我们在多个组织里 (脑部、肺部、肠道、以及脾脏) 找到了不同时间点的免疫细胞；有趣的是在组织内常驻或非循环的免疫细胞里并没有找到染色的信号。
紧接着我们在GBM的小鼠模型下来观测免疫细胞在进入肿瘤后随时间的变化。通过 metacell 以及我们开发的 ZmanR 分析方法，我们发现 natural killer cells（自然杀伤细胞，NK 细胞） 在进入肿瘤后的 24 小时内便迅速失去了杀伤力，发展为 dysfunctional NK。而髓系细胞 (myeloid cells) 或许是肿瘤中最丰富的免疫细胞并在免疫抑制和对治疗的抵抗中起到了重要的作用。通过 Zman-seq，我们发现新入侵的单核细胞 (monocytes) 在 48 小时内可分化为具有高度抑制性的 Gpnmb+ 肿瘤巨噬细胞 (Tumor Associated Macrophages, TAMs)，从而发挥促进肿瘤生长的作用。Zman-seq可以捕捉和定义这些免疫细胞进入到组织后随时间变化的能力在肿瘤免疫学及其它领域有着广泛的应用。
参考文献
- Kirschenbaum Daniel, Xie Ken, Ingelfinger Florian, Katzenelenbogen Yonatan, Abadie Kathleen, Look Thomas, Sheban Fadi, Phan Truong San, Li Baoguo, Zwicky Pascale, Yofe Ido, David Eyal, Mazuz Kfir, Hou Jinchao, Chen Yun, Shaim Hila, Shanley Mayra, Becker Soeren, Qian Jiawen, Colonna Marco, Ginhoux Florent, Rezvani Katayoun, Theis Fabian J., Yosef Nir, Weiss Tobias, Weiner Assaf, Amit Ido. Time-resolved single-cell transcriptomics defines immune trajectories in glioblastoma. Cell. 2024;187(1):149-165.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.032
- Xie Kaikun, Liu Zehua, Chen Ning, Chen Ting. redPATH: Reconstructing the Pseudo Development Time of Cell Lineages in Single-Cell RNA-Seq Data and Applications in Cancer. Genomics, Proteomics & Bioinformatics. 2021;19(2):292-305. DOI: 10.1016/j.gpb.2020.06.014
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