CGM第395期：候选因果基因TWAS精细定位方法

全转录组关联研究(TWAS)旨在整合表达数量性状基因座(eQTL)和全基因组关联研究(GWAS)，以期进一步阐明复杂疾病内在分子遗传机制。本研究构建了GIFT(Gene-based Integrative Fine-mapping through conditional TWAS)模型，对区域内的所有基因联合建模，在最大似然框架中进行条件 TWAS 分析，以有效地实现 TWAS 精细定位(fine-mapping)。GIFT 对区域中不同基因之间表达水平的相关性和 cis-SNPs 的 LD 关系联合建模，并校正了构建预测基因表达时的不确定性。因此，GIFT 可提供校准的p值，将多个边际 TWAS 关联精炼为更小的因果关联集，具有很高的检验效能，减少了错误发现。通过 UKB 中血压和血脂六个复杂性状的实际数据应用，GIFT 比已有方法识别因果基因集大小减少了 32.16%~91.32%。GIFT 识别的因果基因突出了直接血管调节在血压中的重要性，以及脂质代谢在调节血脂水平中的重要性。