CGM 第181期:两个红豆杉物种基因组为紫杉醇生物合成提供见解

红豆杉是我国一级珍稀濒危保护植物，也是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物。紫杉醇是红豆杉特有的一种结构复杂的次生代谢产物，可促进微管蛋白结合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖，被广泛应用于多种癌症的临床治疗，是目前癌症化学药物治疗的“主力军”。自紫杉醇被发现以来，科学家们经过半个多世纪的研究，完成了对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面的研究。但是，迄今为止，红豆杉植物如何合成紫杉醇这一关键科学问题，还没有被完全解析。

最近国内两个研究团队几乎同时发表了红豆杉两个物种的参考基因组，为揭示紫杉醇生物合成的生物学和进化问题提供了新见解。他们分别是：

• 中国农业科学院农业基因组研究所和湖南农业大学等研究团队在Nature Plants发表了题为“The Taxus genome provides insights into paclitaxel biosynthesis”的研究论文，通过对南方红豆杉（Taxus chinensis var. mairei）单倍型胚乳材料全基因组测序，成功组装了染色体级别的高质量参考基因组，结果表明：1）南方红豆杉基因组大小为10.23 Gb，Contig N50为2.44 Mb，其中9.86 Gb的组装数据被挂载到了红豆杉基因组的12条染色体上；2）红豆杉基因组经历了一次古代的全基因复制事件，并且其基因组中的重复序列经历了长期而连续的插入过程；3）在漫长的进化过程中，红豆杉不仅形成了独特的Gypsy和Copia转座子家族，而且进化出独有的紫杉醇生物合成相关基因家族（如CYP725A亚家族）；4）绘制了多个紫杉醇合成相关基因家族的基因组位置图谱，特别揭示了细胞色素P450家族的基因组分布和调控规律；5）发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象，并在其中鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇，由六个基因串联组成，主要负责催化紫杉醇生物合成的前两步。

• 中国科学院天津工业生物技术研究所和西北工业大学等团队在Molecular Plant发表了题为“Chromosome-level genome of Himalayan yew provides insights into the origin and evolution of the paclitaxel biosynthetic pathway”的研究论文，对喜马拉雅红豆杉（Taxus wallichiana）进行了全基因组组装，结果表明：1）获得12条染色体10.9 GB大小的染色体组装结果，Contig N50为8.6 Mb；2）比较基因组分析发现红豆杉几乎没有经历过明显的全基因组倍增事件，而是发生了大量的基因串联重复事件，其比例超过了几乎所有已知的开花植物；3）大量基因串联重复导致红豆杉中的一些基因家族急剧扩张，随着这些家族重复基因的功能分化，红豆杉进化出了非常复杂的代谢物合成和转录调控网络（紫杉科的植物中发现了超过500种具有紫杉烷类天然产物），例如与紫杉醇合成密切相关的细胞色素P450酶家族与酰基转移酶家族，通过串联复制都产生了超过50份基因拷贝，如此多的重复基因为红豆杉进化出极其复杂的紫杉醇合成途径提供了遗传基础；4）大量的基因串联重复不仅是红豆杉中紫杉醇合成途径形成的主要进化机制，同时也可能是红豆杉能在地球上存活至今的重要原因之一。

两个红豆杉物种参考基因组的公布是红豆杉和紫杉醇研究领域的重大突破，将深化人类对于紫杉醇生物合成途径及其遗传基础的理解，研究筛选鉴定的基因簇及重要候选基因为解码紫杉醇生物合成完整途径提供了丰富的基因资源，将加快紫杉醇异源合成底盘的设计和开发，并有力推动我国紫杉醇生物合成与调控研究以及产业的进一步发展。