CGM第555期：IL-6基因扰动模拟IL-6抑制与较低的心血管代谢风险相关
靶向IL-6与靶向其受体，能否获得相同的遗传学支持？报告构建模拟IL-6抑制的遗传工具，比较心血管及安全性相关终点，帮助理解药物靶点评估中的证据边界；遗传关联并不等同于临床疗效验证。
张蓝月
慕尼黑大学医院卒中与痴呆研究所（ISD） · 博士研究生
现慕尼黑大学(卒中与痴呆研究所)的博士研究生，致力于利用组学数据和机器学习技术识别动脉粥样硬化的新型生物标志物。2023 年 10 月起在慕尼黑攻读博士，期间在ISD（慕尼黑大学医院卒中与痴呆研究所）与Dr. Marios Geogarkis 团队从事心脑血管疾病的多组学整合、炎症标志物解析及因果推断研究。
人类遗传学支持 IL-6 信号通路在动脉粥样硬化性心血管疾病中的因果关系，这促使了抗 IL-6 疗法的临床开发。遗传学证据历来集中于 IL6R 错义变异，但新兴的心血管治疗靶向 IL-6 而非其受体，这使得遗传学发现的可转化性受到质疑。在此，我们开发了一种用于 IL-6 信号通路下调的遗传工具，该工具包含模拟抗 IL-6 抗体 ziltivekimab 作用的 IL6 基因座变异，并用其预测 IL-6 抑制对心血管代谢和安全性终点的影响。与 IL6R 类似，我们发现通过 IL6 扰动遗传性下调的 IL-6 信号通路与欧洲和东亚血统个体较低的冠状动脉疾病、外周动脉疾病和缺血性动脉粥样硬化性卒中终生风险相关。与细菌感染相关的 IL6R 错义变异不同，IL6 工具与较低的肺炎住院风险相关。我们的数据表明，IL-6 抑制可以降低心血管风险，而没有重大的意外安全问题。
参考文献
- Lanyue Zhang, Murad Omarov, Lingling Xu, Emil deGoma, Pradeep Natarajan, Marios K. Georgakis. IL6 genetic perturbation mimicking IL-6 inhibition is associated with lower cardiometabolic risk. Nature Cardiovascular Research. 2025;4(9):1172-1186. DOI: 10.1038/s44161-025-00700-7
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