CGM第517期：用改进的多祖源精细定位方法识别影响分子性状和疾病风险的顺式调控变异

多种族统计精细定位（fine-mapping）是为了更准确地区分“真正导致基因表达变化的遗传变异”（致病变异）和“只是与之相关的变异”（标签变异）。我们提出了一种新方法，叫做 SuShiE 模型，它利用不同人群中遗传结构的差异，来提高精细定位的准确性，同时还能推断跨种族的效应大小相关性，并估算不同种族的基因表达预测权重。我们进行了大量模拟实验，发现 SuShiE 的表现始终优于现有方法。我们将 SuShiE 应用于 TOPMed-MESA 和 GENOA 项目中，共计 36,907 个分子表型（如 mRNA 表达和蛋白水平），涵盖多个族群。结果表明，SuShiE 比现有方法能多精细定位 18.2% 的基因，同时优先筛选出更少、但更具功能意义的变异位点。虽然 SuShiE 推断出的 cis-molQTL 结构在不同种族间高度一致，但它也在一些具有预测功能缺失不耐受性的基因上发现了种族间的差异。最后，我们基于 SuShiE 推断的变异效应大小，在 “All of Us” 生物库中针对六种白细胞相关性状进行了全转录组和全蛋白质组的关联分析，发现的相关基因数量比现有方法多 25.4%。总体而言，SuShiE 为理解分子性状的顺式遗传结构提供了新的视角。