CGM第507期：一种新型单细胞基因表达数量性状位点（sc-eQTL）分析方法
Dana-Farber癌症中心／哈佛大学医学院 · 博士后研究人员
博士于2025年获得宾夕法尼亚州立大学生物统计博士学位，导师为Dajiang Liu教授，近期加入Dana-farber癌症中心/哈佛大学医学院Alexander Gusev教授实验室进行博士后研究。他的研究方向聚焦统计遗传学与数据科学，相关成果发表于Cell Genomics，Nature Communications等期刊。其博士期间研究在2023年和2024年连续入选美国人类遗传学会（ASHG）Trainee Research Excellence finalist和semi-finalist，并受邀在ASHG年会作全体报告。
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在 Bilibili 打开完整回放 ↗通过全基因组关联研究（GWAS）发现的大多数遗传变异位点并不直接影响蛋白质编码，而是通过调控基因表达来发挥作用。然而，目前很多与疾病风险相关的位点无法与基因表达数量性状位点（eQTL）对应上，可能是因为现有研究在数据量或细胞类型特性方面存在限制。
随着大规模单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的出现，研究人员现在可以在不同类型的细胞中识别调控基因表达的变异（即单细胞eQTL，sc-eQTL）。不过，与传统的bulk数据（bulk eQTL）相比，单细胞数据的样本规模通常较小，限制了分析能力。
为此，研究团队提出了一种新的分析方法，称为JOBS模型（JOint model of Bk-eQTLs as a weighted sum of Sc-eQTLs），它将bulk组织中的eQTL视为不同细胞类型中sc-eQTL的加权组合，从而提升识别能力。将JOBS模型应用于One1K1K和eQTLGen两个大型数据库后，eQTL数量增加了586%，效果相当于将样本量扩大4倍。
进一步地，研究人员将这种单细胞eQTL信息与14种免疫相关疾病的GWAS数据结合，绘制出一份高分辨率的基因调控图谱。这种整合分析比单独使用sc-eQTL或bk-eQTL能多共定位大约30%的关键遗传位点。
在此基础上，研究团队还开发了一套新的药物重定位策略，通过这一方法筛选出一批新的潜在治疗药物，并在真实世界的数据中得到了验证。这为免疫疾病的精准治疗提供了新的方向。
参考文献
- Lida Wang, Havell Markus, Dieyi Chen, Siyuan Chen, Fan Zhang, Shuang Gao, Chachrit Khunsriraksakul, Fang Chen, Nancy Olsen, Galen Foulke, Bibo Jiang, Laura Carrel, Dajiang J. Liu. An atlas of single-cell eQTLs dissects autoimmune disease genes and identifies novel drug classes for treatment. Cell Genomics. 2025;5(4):100820. DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100820
- Lida Wang, Chachrit Khunsriraksakul, Havell Markus, Dieyi Chen, Fan Zhang, Fang Chen, Xiaowei Zhan, Laura Carrel, Dajiang. J. Liu, Bibo Jiang. Integrating single cell expression quantitative trait loci summary statistics to understand complex trait risk genes. Nature Communications. 2024;15(1):4260. DOI: 10.1038/s41467-024-48143-1
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