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原文研究配图：CGM第484期：内源性三链DNA相互作用蛋白的结合与功能多样性
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CGM第484期：内源性三链DNA相互作用蛋白的结合与功能多样性

2025年4月6日CGM-US蛋白质组学
#蛋白质组学#DNA复制与修复#基因表达
除了双螺旋，三链体DNA也参与细胞调控。报告介绍化学探针与蛋白质组学如何寻找内源三链体DNA互作蛋白，并解释不同结合方式怎样连接转录、DNA断裂与损伤修复。
陈加余
陈加余

南京大学生命科学学院、化学与生物医药创新研究院 · 研究员／特聘教授

现任南京大学生命科学学院、化学与生物医药创新研究院研究员，国家级青年人才项目入选者，江苏省特聘教授。陈加余博士本科就读于山东大学，2015年于北京大学取得博士学位，2016-2021年在加州大学圣地亚哥分校开展博士后研究，2021年入职南京大学成立独立课题组。陈加余博士长期从事生物信息学与基因组医学研究，重点关注非经典核酸结构以及转录调控，主要学术贡献包括：1）首次系统鉴定了H-DNA调控蛋白组（Nat Chem，2024），揭示了RNA结合蛋白通过识别H-DNA调控基因转录的新机制（Cell，2019；J Mol Biol，2023），为H-DNA的基础与转化研究奠定基础。2）开发了R-loop鉴定技术R-ChIP（Mol Cell，2017；Nat Protoc，2019），建立了R-loop专家数据库R-loopBase（Nucleic Acids Res, 2022），开发了R-loop深度学习预测工具DeepER（iScience，2024），并阐明了R-loop增加是骨髓增生异常综合征的致病机制和治疗靶标（Mol Cell，2018）。3）揭示了精子eccDNA的形成机制，为精子质量评估提供了新思路（eLife，2023）。代表性工作被Nature Chemistry，Nature Reviews Chemistry，Nature Reviews Genetics，Nature Methods，Cancer Discovery和F1000 Prime（3次）等专文亮点点评。Google学术引用近5,000次，H-index = 23。曾获吴瑞奖、Pathway to Independence Awards (K99/R00)。

三链体DNA是由单链DNA与双链DNA的大沟特异性结合形成的一种三链结构。该结构在细胞内发挥重要的基因调控作用，并可导致基因组不稳定性；既是潜在药物靶点，又具备成为新型核酸药物的潜力。然而，细胞内三链体DNA动态的调控网络与分子机制尚未得到充分解析，极大阻碍了三链体DNA的基础研究与转化应用。为此，我们开发了一种特异性识别三链体DNA的化学探针。通过共结合介导的蛋白质捕获策略和定量质谱分析，首次系统性揭示了内源性三链体DNA互作蛋白组。这些互作蛋白具有多样化的结合特性、调控机制和分子功能。例如，HNRNPK结合内源三链体DNA中的单链DNA，激活基因表达；DDX3X解旋酶是通过解旋带有5′端突出序列的三链体DNA以防止DNA断裂；DDX11解旋酶参与顺铂造成的DNA损伤的修复。总体而言，我们的研究为深入探索三重螺旋DNA的生物学功能及其潜在的应用价值提供了重要资源。

参考文献

  1. Hongzhan Xu, Jing Ye, Kui-Xing Zhang, Qingxi Hu, Tongxiao Cui, Chong Tong, Mengqi Wang, Huichao Geng, Kun-Ming Shui, Yan Sun, Jian Wang, Xiaomeng Hou, Kai Zhang, Ran Xie, Yafei Yin, Nan Chen, Jia-Yu Chen. Chemoproteomic profiling unveils binding and functional diversity of endogenous proteins that interact with endogenous triplex DNA. Nature Chemistry. 2024;16(11):1811-1821. DOI: 10.1038/s41557-024-01609-7
  2. Jiyun Hu, Zetong Xing, Hongbing Yang, Yongli Zhou, Liufei Guo, Xianhong Zhang, Longsheng Xu, Qiong Liu, Jing Ye, Xiaoming Zhong, Jixin Wang, Ruoyao Lin, Erping Long, Jiewei Jiang, Liang Chen, Yongcheng Pan, Lang He, Jia-Yu Chen. Deep learning-enhanced R-loop prediction provides mechanistic implications for repeat expansion diseases. iScience. 2024;27(8):110584. DOI: 10.1016/j.isci.2024.110584
  3. Jun Hu, Zhe Zhang, Sai Xiao, Yalei Cao, Yinghong Chen, Jiaming Weng, Hui Jiang, Wei Li, Jia-Yu Chen, Chao Liu. Microhomology-mediated circular DNA formation from oligonucleosomal fragments during spermatogenesis. eLife. 2023;12:RP87115. DOI: 10.7554/elife.87115
  4. Zhi Wang, Peng Ge, Xiao-Long Zhou, Kun-Ming Shui, Huichao Geng, Jie Yang, Jia-Yu Chen, Jin Wang. nASAP: A Nascent RNA Profiling Data Analysis Platform. Journal of Molecular Biology. 2023;435(14):168142. DOI: 10.1016/j.jmb.2023.168142
  5. Ruoyao Lin, Xiaoming Zhong, Yongli Zhou, Huichao Geng, Qingxi Hu, Zhihao Huang, Jun Hu, Xiang-Dong Fu, Liang Chen, Jia-Yu Chen. R-loopBase: a knowledgebase for genome-wide R-loop formation and regulation. Nucleic Acids Research. 2022;50(D1):D303-D315. DOI: 10.1093/nar/gkab1103
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  11. Liang Chen, Jia-Yu Chen, Xuan Zhang, Ying Gu, Rui Xiao, Changwei Shao, Peng Tang, Hao Qian, Daji Luo, Hairi Li, Yu Zhou, Dong-Er Zhang, Xiang-Dong Fu. R-ChIP Using Inactive RNase H Reveals Dynamic Coupling of R-loops with Transcriptional Pausing at Gene Promoters. Molecular Cell. 2017;68(4):745-757.e5. DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.008

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