CGM第431期：LINE-1 转录激活长程基因表达

长散在元件1（LINE-1或L1）是目前人类中唯一能自主转座的转座子，占据基因组的17%，并在不同的细胞系和条件下表现出不同的表达水平。L1被报道在人和小鼠合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）中高表达。然而，L1表达是如何被调控的，L1在基因调控中的功能以及ZGA中的作用还知之甚少。

本研究利用L1 5’ UTR驱动的报告基因在人类细胞中进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定了171个L1表达抑制因子和332个激活因子。这些调控因子参与功能多样的调控通路。有意思的是，很多的L1表达调控因子与增强子调控和功能相关（KMT2D, CTBP1, METTL3, METTL14等），这提示L1可能具有增强子活性。通过系统挖掘全基因组自转录活性调控区测序（STARR-seq）数据，我们发现L1 5’ 非翻译区（5’ UTR）具有增强子特征，可以通过不依赖其位置或方向的方式激活基因表达。

进一步本研究揭示了L1在哺乳动物早期胚胎发育中的生物学功能。L1在小鼠早期2细胞阶段就开始表达，并且与minor ZGA基因（如Obox4、Zscan4等）接触并激活其表达。抑制L1转录或敲低L1 RNA都能显著降低ZGA基因的表达，并阻碍小鼠胚胎发育在2-4细胞阶段。有趣的是，与恒河猴相比，人类基因组中特异存在的、进化上较年轻的L1PA1-5元件显著增强了人早期胚胎中ZGA基因的表达，说明L1在基因组上的持续插入已经改变了灵长类动物ZGA基因表达的调控网络。由于L1的活跃转座使其仍在人基因组中扩增，因此L1可能在人类基因组中持续增添新的顺式DNA调控元件，进而影响着人类的多种疾病和发育过程。

总而言之，本研究提供了功能多样的L1表达调控因子，发现并验证了L1 5’ UTR作为增强子在早期胚胎发育阶段通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用激活基因表达。我们的工作为研究L1的调控网络提供了丰富的资源，揭示了L1表达调控的复杂性和多样性；解释了为什么L1在胚胎发育过程中被激活，为理解L1在基因组中的功能提供了新的视角。