CGM第390期：利用深度突变扫描(DMS)构建完整的KRAS变构抑制位点图谱

KRAS在大约10%的癌症中发生体细胞突变，包括约90%的胰腺癌、约40%的结直肠癌、约35%的肺癌和约20%的多发性骨髓瘤。KRAS在GDP结合的失活状态与GTP结合的激活状态之间转换，并在GTP结合的激活状态传递激活信号给下游通路。在超过四十年的被定义为原癌基因的研究历史中，有上万篇文献与超过300个相关的KRAS结构解析，但直到2021年才出现了第一个FDA批准的KRAS(G12C) 的抑制剂Sotorasib。Sotorasib通过共价结合KRAS(G12C), 从而将KRAS(G12C) 蛋白稳定在GDP结合的失活状态，抑制KRAS通路。这种变构抑制剂的出现证明了探索KRAS和众多难以成药的靶点的变构抑制的可行性。然而和众多重要的药物靶点一样，KRAS变构抑制剂的研发也受限于缺少有效的已知变构抑制位点。绘制完整的KRAS变构抑制位点图谱会极大地加速KRAS变构抑制剂的研发。

翁博士利用深度突变扫描（DMS）绘制了完整的KRAS与六个相关蛋白的变构抑制图谱，为KRAS的抑制剂开发与发展提供了可靠实用的数据集。大量的变构抑制数据也加深了对蛋白的变构抑制机制的理解，同时提供了一个绘制变构抑制图谱的经济可行的高通量方法。